Bilim insanları açıkladı: Sinir hücrelerindeki “taşıma sistemi” çökünce hastalık başlıyor
Alzheimer, Parkinson ve motor nöron hastalığı üzere nörodejeneratif hastalıkların genetik mutasyonlarla alakalı olduğu uzun müddettir biliniyor. Lakin bu mutasyonların hudut hücrelerinde tam olarak nasıl bir yıkım zinciri başlattığı, hâlâ net biçimde açıklanabilmiş değil. Manchester Üniversitesi’nden Prof. Andreas Prokop’un liderliğindeki takım, meyve sineklerinde yürüttüğü çalışmayla bu “boşluğu” doldurabilecek bir model ortaya koydu. Çalışmaya nazaran akson ismi verilen hudut liflerinde, mikrotübül nizamının bozulması ve “kıvrılma” halinde görülen patoloji, farklı mutasyon tiplerinde ortak bir sonuç olarak öne çıkıyor.
ARAŞTIRMANIN ODAĞI: AKSONLAR VE MOTOR PROTEİNLER
Çalışmada, hudut hücreleri ile beyin-vücut ortasındaki irtibatı sağlayan aksonlar merkeze alındı. Aksonlar, hareket ve davranış üzere fonksiyonları yöneten sinyallerin iletiminde kritik rol oynayan, hassas “kablo” yapıları olarak tanımlandı.
Bu kabloların uzun müddet sağlıklı kalabilmesi için hücre içinde karmaşık bir bakım ve taşıma sistemi gerekiyor. Grup, bu sistemin temel bileşenlerinden birinin motor proteinler olduğunu vurguladı. Motor proteinler, hücre içinde “kargo” taşımakla misyonlu; bu taşımayı da ince lifler olan mikrotübüller üzerinde gerçekleştiriyor.
Prof. Prokop, aksonların ayakta kalmasının, uzak uzaklıktaki hudut hücresi gövdesinden gereç taşınmasına bağlı olduğunu belirterek, taşıma sistemindeki aksamanın akson hasarını tetikleyebileceğine dikkat çekti.
İKİ FARKLI MUTASYON, TIPKI HASAR: “KURU SPAGETTİ–HAŞLANMIŞ SPAGETTİ” BENZETMESİ
Prokop, alandaki temel sorunun şu olduğunu söyledi: Birtakım genetik mutasyonlar motor proteinleri devre dışı bırakırken, kimileri tam aksine çok aktive ediyor. Buna karşın her iki durumda da ortaya çıkan nörodejenerasyon biçimlerinin birbirine benzemesi, uzun müddettir açıklanması güç bir çelişki olarak görülüyordu.
Araştırma takımı, meyve sinekleri üzerinde yürüttüğü tahlillerde her iki mutasyon tipinin aksonlarda misal bir patoloji oluşturduğunu bildirdi. Prokop bu tabloyu şu benzetmeyle anlattı:
“Düz mikrotübül demetleri, sistemsiz mikrotübül kıvrılmalarının olduğu alanlara dönüşüyor; bu da kuru spagetti ile haşlanmış spagetti ortasındaki fark üzere.”
Bu bulgu, farklı mutasyonların farklı yollarla ilerlese bile misal bir “son hasar görüntüsü”nde buluştuğunu düşündürüyor.
“HASAR–ONARIM DENGESİ” BOZULUNCA AKSON ÇÖKÜYOR
Araştırmacılara nazaran mikrotübüller üzerinde gerçekleşen kargo taşınması, olağan şartlarda bile hücre içinde bir çeşit “yıpranma” yaratıyor. Prokop bu durumu, “Arabalar yollarda çukur oluşturur; mikrotübül nakliyatı da misal biçimde hasar yaratır” benzetmesiyle açıkladı.
Bu nedenle hücre içinde, mikrotübülleri onaran ve yenileyen bakım sistemleri devrede olmak zorunda. Lakin iki durumda istikrar bozuluyor:
- Motor proteinler çok aktive olursa: Taşıma trafiği artıyor, hasar birikiyor.
- Bakım/onarım sistemi aksarsa ya da taşıma sistemi çökerse: Mikrotübüller yenilenemiyor, yapı bozuluyor.
Araştırma, bu istikrarın bozulmasının “mikrotübül kıvrılması” ile kendini gösteren akson çöküşünü tetikleyebileceğini ortaya koydu.
“OKSİDATİF STRES” BİREBİR NOKTAYA GETİRİYOR
Prokop, birinci bakışta devre dışı bırakan mutasyonların daha az hasar üretmesi gerektiğinin düşünülebileceğini belirtti. Zira daha az taşıma trafiği, teorik olarak daha az “yol hasarı” manasına geliyor. Fakat araştırma takımı bunun pratikte bu türlü işlemediğini savunuyor.
Çalışmaya nazaran taşıma azalınca, aksonun bakım sistemine giden gereç akışı da azalıyor ve bu durum oksidatif gerilim ismi verilen bir süreci tetikleyebiliyor. Prokop, oksidatif gerilimin mikrotübül bakımını etkileyerek tekrar tıpkı patolojiye, yani mikrotübül kıvrılmasına yol açtığını söyledi.
Bu yaklaşım, “aşırı aktivasyon” ile “devre dışı kalma” üzere iki zıt mutasyon tipinin neden tıpkı akson bozulmasına ulaşabildiğini açıklayan kritik bir basamak olarak bedellendiriliyor.
YENİ MODEL: “AKSON HOMEOSTAZININ BAĞIMLILIK DÖNGÜSÜ”
Araştırma takımı, elde edilen bulgular üzerinden yeni bir kavram önerdi: “Akson homeostazının bağımlılık döngüsü” (dependency cycle of axon homeostasis). Bu modele nazaran aksonların kendini koruyabilmesi için: mikrotübül ve motor protein temelli taşıma sistemi gerekiyor, lakin bu taşıma sistemi de sürdürülebilmek için yeniden taşımanın sağladığı “bakım malzemelerine” bağımlı. Yani sistem, kendi devamlılığı için kendi işleyişine muhtaç bir döngü kuruyor. Bu döngüyü bozan her mutasyon, aksonun vakitle çökmesine neden olabiliyor.
Çalışmaya nazaran:
- oksidatif gerilime yol açan mutasyonlar,
- mikrotübül hasar–onarım istikrarını bozan mutasyonlar,
- aksonun bakım sistemini zayıflatan genetik değişimler,
aynı döngüyü kırarak misal bir akson bozulmasına neden olabiliyor. Bu da, nörodejeneratif hastalıkların neden çok farklı genetik kökenlerden çıkabildiğini açıklayan bir çerçeve sunuyor.
